Begegnungen zwischen der Schwarzen Mamba und dem Menschen sind relativ häufig, da sich die Schlange nicht selten in der Nähe menschlicher Ansiedlungen aufhält, und der Ruheplatz häufig im Dachstuhl eines bewohnten Hauses oder in Nebengebäuden einer Farm gesucht wird. Obwohl die Schlange dem Menschen meistens aus dem Weg geht, gilt sie trotzdem als deutlich aggressiver als viele andere Giftschlangen.

Das Gift der Schwarzen Mamba ist ein Neurotoxin (Nervengift) – und auch für den Menschen sehr gefährlich. Es ist eine Mischung mehrerer Peptide unterschiedlicher Länge. Neben der neurotoxischen Wirkung kommen auch Kardio-, und Zytotoxine (Gifte, die auf den Herzmuskel und Gewebe wirken) vor. Die nur im Gift der Mambaarten enthaltenen Dendrotoxine blockieren die Kaliumkanäle in den Zellmembranen des Opfers, was eine Störung der elektrischen Reizausbreitung im Herzen zur Folge hat. Dadurch besteht die Gefahr einer Herzrhythmusstörung. Mit einem Biss kann sie bis zu 400 Milligramm Gift in die Wunde injizieren. Bereits eine Menge von 15 bis 20 Milligramm kann bei einem erwachsenen Menschen tödlich wirken und im Extremfall innerhalb von 20 Minuten zum Tod durch Atemstillstand führen.